一、蛋白降解技术是一种全新的具有颠覆性的药物开发模式，通过劫持体内固有的泛素化-蛋白酶体系统直接精准靶向降解与肿瘤和免疫相关的致病蛋白，解决目前临床上小分子靶向药的耐药问题及传统“不可成药”靶点开发靶向药难的问题。这种通过直接诱导致癌蛋白的减少或清除来彻底阻断致癌蛋白的功能异常的药物开发策略具有独特的机制优势和巨大的未来临床和市场应用潜力。
二、沙利度胺、来那度胺和泊马度胺等是已上市的免疫调节药物（IMiDs），是用于治疗多发性骨髓瘤的基石用药，但因为长期使用，临床上IMiDs的耐药情况严重，复发、难治的多发性骨髓瘤仍然存在严峻的未满足的临床需求。IMiDs药物耐药原因在于其对CRBN泛素连接酶的结合力弱，长期用药后，肿瘤细胞会减少CRBN表达或产生CRBN获得性突变导致IMiDs不能结合CRBN。GT919是标新生物开发的新一代分子胶蛋白降解药物，具有显著优于上市IMiDs药物的高CRBN结合力，保证了其在耐药细胞中仍能结合CRBN，并招募致病蛋白IKZF1/3，诱导其被泛素化降解，从而克服IMiDs药物的耐药问题，可用于治疗复发、难治性多发性骨髓瘤。
一、推荐单位：中国医药教育协会医药产业创新发展促进工作委员会 联系电话：010－83393713
二、项目介绍：
GT919是标新生物开发的首个产品管线，属于1类新药，适应症是复发、难治性恶性多发性骨髓瘤，作用机制是GT919结合CRBN E3泛素连接酶后发挥分子胶作用招募致病的转录因子蛋白IKZF1/3并诱导其泛素化降解，从而起到治疗多发性骨髓瘤的目的。通过系统的药物筛选、体内外药效评价、药代动力学评价和安全性评价，标新生物确认了临床前候选化合物（PCC）GT919，随机开展了新药临床试验申请（IND）研究，临床前研究数据表明其有效性高、安全性好，远优于上市药物，治疗窗口也远优于同类在研药物。目前GT919已获得中美临床批件，且中国临床I期已完成多个剂量组爬坡，现有临床数据表明其安全性良好，并且展示了初步疗效，多个患者疾病获得缓解。
三、关键技术：
（一）适用范围：复发难治性多发性骨髓瘤患者临床用药。
（二）主要功能： 临床前研究数据表明GT919可以克服上市药沙利度胺、来那度胺和泊马度胺耐药，临床I期入组的全部是末线耐药患者，多名患者疾病获得缓解，最长无进展生存期已达9个月而且还在继续治疗，以上结果表明GT919有望成为新一代的IKZF1/3降解剂用于治疗度胺类耐药的复发难治性多发性骨髓瘤患者。
（三）关键技术指标：
CRBN结合力，IKZF1/3降解能力，体内外抗肿瘤活性，药代动力学特征，临床安全性，临床疗效
（四）创新点及效果：
1、蛋白降解技术是一种全新的具有颠覆性的药物开发模式，通过劫持体内固有的泛素化-蛋白酶体系统直接精准靶向降解与肿瘤和免疫相关的致病蛋白，解决目前临床上小分子靶向药的耐药问题及传统“不可成药”靶点开发靶向药难的问题。这种通过直接诱导致癌蛋白的减少或清除来彻底阻断致癌蛋白的功能异常的药物开发策略具有独特的机制优势和巨大的未来临床和市场应用潜力。
2、沙利度胺、来那度胺和泊马度胺等是已上市的免疫调节药物（IMiDs），是用于治疗多发性骨髓瘤的基石用药，但因为长期使用，临床上IMiDs的耐药情况严重，复发、难治的多发性骨髓瘤仍然存在严峻的未满足的临床需求。IMiDs药物耐药原因在于其对CRBN泛素连接酶的结合力弱，长期用药后，肿瘤细胞会减少CRBN表达或产生CRBN获得性突变导致IMiDs不能结合CRBN。GT919是标新生物开发的新一代分子胶蛋白降解药物，具有显著优于上市IMiDs药物的高CRBN结合力，保证了其在耐药细胞中仍能结合CRBN，并招募致病蛋白IKZF1/3，诱导其被泛素化降解，从而克服IMiDs药物的耐药问题，可用于治疗复发、难治性多发性骨髓瘤。
（五）专利情况介绍：
1、GT919源于标新生物创始人杨小宝博士在上海科技大学任职期间申请的专利。标新生物于2020年11月12日，与上海科技大学就“蛋白降解靶向药物PROTAD”签署独家授权专利协议并获得了包括GT919专利在内的9个专利的独占许可。另外，在引进GT919专利后，标新生物围绕该核心专利进行了扩展，在此基础上以标新生物为专利权人申请了发明专利10余项，进一步加强了相关专利保护。
2、标新生物GT919项目的开发还获得了上海市科委生物医药科技支撑专项项和临港新片区高新产业和科技创新专项的支持。
四、推广前景：
（一）国内外同类产品（技术）对比优势 ：
1.目标市场、市场规模等
多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，发病率高，是第二常见的恶行血液肿瘤，约占所有癌症患者的1%，占血液系统癌症的10%左右。欧洲的发病率为4.5~6.0/10万/年，死亡率为4.1/10万/年，我国发病率约为1/10万-2/10万。
2.市场竞争预测（其他同类产品情况、其他公司情况）
Celgene的CC-122对靶蛋白IKZF1和IKZF3的降解作用强于来那度胺和泊马度胺，但在克服耐药性上的效果还有待提高。CC-220和CC-92480对CRBN的亲和力有不同程度的提高，显现出较强的抗耐药能力。但已批露的临床数据表明，这些化合物没能降低上市度胺类药物的剂量限制血液毒性，在药效提高的同时，可用剂量也在同步降低，治疗窗口并没有改善。国内在研同类药如康朴生物的KPG-818、正大天晴的TQB3820、恒瑞医药的HRS-3738多为Celgene产品的仿制“me-too”类药物，创新性低且可以预见，安全性和治疗窗口改善空间不大。
3.本项目核心竞争优势
标新生物的新型IKZF1/3分子胶降解剂GT919，临床前研究数据表明其有效性高、安全性好，远优于上市药物，可以克服其耐药性，同时治疗窗口也远优于同类在研药物。现有临床数据表明GT919确实安全性良好且多个入组的末线耐药患者疾病获得缓解，已经显示初步疗效。综上所述，GT919有望成为“Best-in-class”的新一代免疫调节药物。
（二）推广应用情况：
GT919属于1类新药，目前正在进行临床I期研究还未上市，临床I期爬坡即将结束，预计2025年开展临床II期进一步评价疗效及安全性。
五、协助需求： 获取股权融资；与大型跨国药企和国内大型药企进行管线授权转让或平台合作开发